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治験翻訳入門- 医薬品開発と治験翻訳 -

 最近、翻訳業界で「治験翻訳」という分野が注目されています。「治験翻訳」とはどんなものを指すのでしょうか?治験翻訳者になるためには、どのように勉強したらいいのでしょうか?
 この講座では、新しく「治験翻訳」を始めたい方を対象に、次のような内容について解説いたします。

 1.医薬品開発と治験
 2.医薬品開発に必要な試験と作成する文書
   1)非臨床試験
   2)臨床試験
   3)新薬承認申請とCTD
 3.臨床試験の用語、文例
 4.翻訳のための調査、情報収集
 5.翻訳する上での留意事項

第2回 非臨床試験 

(1)製造方法並びに規格及び試験方法、安定性試験、薬理試験

 前回、医薬品開発の概略をお話しましたが、その過程で行われる試験のうち、今回は
1.製造方法並びに規格及び試験方法に関する試験
2.安定性に関する試験
3.薬理作用に関する試験
について、もう少し具体的に見ていきましょう。(以下の記述では主要な単語にカッコ付で対応する英語を入れましたが、これらはあくまでも、その分野での使い方で、分野が異なれば、用語も異なることにご留意ください。)

1.製造方法並びに規格及び試験方法(Manufacturing methods, specifications and testing methods)
 

これらの試験は物質としての薬がどのような顔つきで、どのような性格かという、いわば身分証明となる試験です。薬の構造決定(structure determination)、物理化学的特性(physicochemical properties)の確認、製造方法(manufacturing method)、どのような規格(specifications)に基づいて作られているか、そのことはどのような試験で証明されるか、などです。
 構造決定は物質内の原子配置を明らかにすることにより、その薬の化学構造を決定します。
方法としてはNMR(核磁気共鳴法)やX線解析が用いられます。物理化学的特性の確認には、それぞれの薬の特性に対応した試験法が用いられます。試験法は日本薬局方などに規定されています。
 規格には薬の有効成分である原薬(drug substance)の規格とそれに賦形剤(excipient)や添加物(additive)などを加えて製品とした製剤(drug product)の規格があり、以下のような項目について規格が設定されます。
 名称(name)、構造式(structural formula)又は示性式(rational formula)、分子式〈molecular formula〉及び分子量(molecular weight)、基原(origin)、含量規格(content specification)、性状(properties)、確認試験(identification test)、示性値(物理的化学的性質等specific physical and chemical value)、純度試験(purity test)、水分含量〈水分又は乾燥減量water content or loss on drying〉、強熱残分(residue on ignition)灰分(ash)又は酸不溶性灰分(acid-insoluble ash)、製剤試験(pharmaceutical preparation test)、特殊試験(specific test)、その他の試験項目(微生物限度試験microbial limit test、原薬の粒子径particle size of the drug substance)、定量法(assay)、標準物資(reference material)、試薬(agent)・試液(test solution)

構造決定や物理化学的特性の情報は後にその薬の添付文書にも記載されます。
規格については「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」というガイドラインがあり、ICHの英文と対応しています(http://www.pmda.go.jp/ich/quality.htm)。また、製薬会社には当局から入手した規格作成用のtemplateがあると思います。

2.安定性試験 (Stability tests)
 

安定性試験(stability test)は薬をどのような条件下でどのくらいの期間保存した時、どう変化するか、などを検討する試験です。それらのデータに基づいて、製品になった時の貯蔵条件や有効期間(shelf life)などを設定します。これらの試験には原薬に関するものと、製剤に関するものがあります。安定性試験には以下のような試験が含まれます。
長期保存試験(long-term shelf-life testing):申請〈又は承認〉されるリテスト期間又は有効期間を設定するために、ラベルに表示される貯蔵条件下で行う安定性試験
苛酷試験(stress testing):原薬の本質的な安定性を明らかにするために行われる試験。開発段階で行われ、通常、加速試験よりも苛酷な保存条件(storage condition)を用いて行われます。
また、製剤については苛酷条件の影響を評価するために行われ、光安定性や特定の製剤についての特殊試験〈計量吸入剤、クリーム等〉が含まれます。
加速試験(accelerated testing):原薬又は製剤の化学的変化又は物理化学的変化を促進する保存条件を用いて行う試験。加速試験の成績は長期保存試験成績とともに、申請する貯蔵方法で長期間保存した場合の化学的影響の評価に利用されます。*

*ここに示した用語を含む安定性試験の用語集が「安定性試験ガイドラインの改訂について」に載っています。ICHの英文もあります。http://www.pmda.go.jp/ich/quality.htm参照。

 1.と2.の試験は文科系出身者にとっては難しいものといえます。これらを引き受けるなら、化学の教科書などを読んで考え方や実験方法の世界に馴染むとともに、ガイドラインや日本薬局方の英文作成要領などを勉強する必要があります。製造方法や規格などは機密性の観点からあまり外注されませんが、ないわけではなく、また英訳が外注されることもあります。また、これらの試験報告書自体の翻訳ではなく、動物試験や臨床試験の報告者中でこれらの試験結果が引用されることがありますので、どのような試験かを知っておくことは必要です。 試験方法はICHのガイドラインとおおむね対応するため、日本語版とICHの英語版を照合することができます。医薬品医療機器総合機構のホームページからICHガイドラインの品質の項(http://www.pmda.go.jp/ich/quality.htm)を、厚生労働省の日本薬局方(英文版もあり)のサイトから試験方法の項などを参照します。(http://www.mhlw.go.jp/topics/bukyoku/iyaku/yakkyoku/index.html)

3.薬理作用に関する試験(Studies on pharmacological effects)

効力を裏づける試験(tests on primary pharmacodynamic effect*, 又はtests supporting the efficacy)
 薬理作用とは、まず、その薬の存在理由となる薬効を意味します。その薬の目的とする効果を裏付ける試験が効力薬理試験です。生体内でどのようにして薬理作用が発現するか(作用機序mechanism of action)、どの用量で、どの投与経路で、どの動物に投与した時、どの程度の効果が見られるか、などを検討します。これらの試験はまず試験管内(in vitro)で臓器片などを使って行い、次にラット、マウス、ネコ、イヌなどの動物の生体内(in vivo)で行われます。また、健康な動物に投与した場合のほか、ヒトの病気を想定して作った病態動物モデル(たとえば、高血圧ラット、関節炎モデルなど)を使った検討も行います。薬理作用はそれぞれの薬固有のものですので、これを検討する試験方法もそれぞれ異なります。
副次的薬理試験(secondary pharmacodynamic effect)
 物質は目的とする薬理作用だけでなく、副次的な作用も併せ持つ場合が多いので、それを検討するのが副次的薬理試験です。また、薬が生体内に入った時、代謝によって生ずる代謝物(by-product)も薬理作用をもつことがあり、その検討も行われます。

* pharmacodynamics:個体に対する薬物の薬理学的又は臨床効果についての試験。用量や薬物濃度と効果との関連を調べることを目的とする。

 このように、薬効薬理試験の内容は薬によって異なり、試験方法も一様ではないため、一律なガイドラインはなく、参考にできるものが限られています。翻訳を依頼するクライアントはその薬に関する情報を持っていますので、翻訳会社を通してできるかぎりクライアントに参考資料を提供してもらいます。入手できない場合はその領域の専門書や既存の類似薬の薬理などを参考にします。日本薬学会、日本薬理学会はそれぞれ用語集を作成しています。(日本薬学会http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi  日本薬理学会http://plaza.umin.ac.jp/JPS1927/glossary/ex-glossary-a.htm )

安全性薬理試験(safety pharmacology)  一方、目的とする薬効が得られても、ヒトに適用した時に、その他の臓器や機能に有害な作用を及ぼすものは、薬として望ましくありません。このような作用がないことを確認するのが安全性薬理試験です。安全性薬理試験では治療用量及びそれ以上の用量で、被験物質が生理機能に及ぼす望ましくない薬力学的作用 (pharmacodynamic effect)を検討します。動物モデル又はin vitro〈試験管内〉で動物又はヒトの試料〈摘出器官及び組織、培養細胞、細胞フラグメント、受容体等〉を用いて、またin vivo〈生体内〉では臨床適用経路で、被験物質を投与します。中枢神経系(central nervous system, CNS)、心血管系(cardiovascular system)、呼吸器系(respiratory system)などへの影響を検討します。

ICHのガイドラインに対応した安全性薬理試験のガイドライン」を参照して下さい。(http://www.pmda.go.jp/ich/safety.htm)

次回は毒性試験についてお話します。


第一回 医薬品開発と治験

 最初に、「治験翻訳」に限らず、翻訳という作業に一番必要なものは何でしょうか?訳語の選択?用語の理解?それは辞書を見ればわかりますか?
 たしかに訳語が分からなければ、訳しようがなく、訳語を探すために辞書は不可欠です。しかし、実は辞書で分かることは必要な情報の3~4割です。それに、辞書の選択も重要で、畑ちがいの辞書を使っていたら、全く的外れな訳に行きつくこともあります。
 では、辞書の選択も含めて、正しい用語に行きつく上で必要なものは何でしょうか?
それはその原文の背景、扱われている分野に関する基本的知識です。「治験翻訳」を行うためには、治験を含めた医薬品開発の概略を頭に入れておく必要があります。翻訳者は必ずしもその分野の専門家でなくともよいのですが、書かれていることをある程度理解し、直感を働かせてさらに必要な情報を探し出し、論理を組み立てられる程度の知識は必要です。
 今回は主に「治験」の定義*1と医薬品開発の概要についてお話します。

*1医薬翻訳者の大半は文科系出身者です。この背景の部分は医学部、薬学部出身者の方はご存知の内容でしょうが、翻訳という観点からまとめてあります。

1.治験とは?

 最近「治験」という言葉をよく耳にしますが、「治験」*2とは何でしょうか?それは「臨床試験」とはちがうのでしょうか?また「臨床研究」という言葉も耳にします。これらの異同を考えて見ましょう。

*2「治験」の英語としてはclinical trialが、「臨床試験」はclinical studyが、「臨床研究」にはclinical researchが用いられます。

 一般に人を対象として薬の効果・安全性・薬物動態*3などを検討・確認する試験を「臨床試験」といいます。その中で、薬、ことに新薬(又は医療機器など)の製造販売に対する厚生労働省の承認を得るために、製薬企業などが行う臨床試験を「治験」*4といいます。「治験」という言葉はもとは「治療的試験」を意味していたのかもしれませんが、現在の「治験」は様々なデータを得るために健康な人でも行われ、必ずしも「治療」ではありません。

*3薬物動態(Pharmacokinetics)とは薬の体内での動き、すなわち、薬の吸収(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(excretion)をいい、略してPK、ADMEなどともいいます。

*4医薬品医療機器総合機構(PMDA)の「治験」のページに一般向けの説明があります。http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/chikenkanren.html

 さらに広い概念を含む言葉として「臨床研究」があります。これは臨床*5(人)で行われるあらゆる研究を指します。したがって「臨床研究」は「臨床試験」(「治験」を含む)だけでなく、「症例研究」「調査研究」(コホートスタディやケースコントロールスタディなど)も含みます。概念の広さからいえば、臨床研究>臨床試験>治験ということになります。「治験」という言葉の定義がおぼろげにおわかりいただけたでしょうか*6

*5「臨床」(clinical)とは本来bed sideという意味で、ここから「人についての」という意味になりました。これに対して「非臨床試験」(non-clinical studies)は人以外、例えば動物や薬の物質などについての試験を指します。

*6翻訳の対象としては、「治験」はもちろん、「臨床試験」も「臨床研究」もあります。あとの2つはどちらかといえば、医師や研究者の研究論文を雑誌等に投稿する、あるいは学会発表する際の英訳が多いかと思われます。

 それでは、なぜ今「治験翻訳」が注目されるのでしょうか?それは医薬品開発のグローバル化により、開発がスピードアップされ、大量の文書を短期間に英語と日本語両方で用意しなければならなくなったからです。国際企業の場合には主に英語を正本として開発関連文書が作成されますが、日本語の特殊性もあって、治験に携わる医師や病院関係者にとって、日本語の方がより正確に、短時間で理解でき、便利であるからでしょう。
 新薬承認申請資料の翻訳の要否について、厚生労働省の医薬食品局長通知「医薬品の承認申請について」*7は次のように述べています。

 「2.承認申請書に添付すべき資料は原則として邦文で記載されたものでなければならない。ただし、原文が英文で記載されたものであれば、その原文及び日本語要約を提出することで差し支えない。」
 すなわち、原則は邦文、原文が英語の場合はその日本語要約を添付ということになります。

*7(平成17年3月31日薬食発大0331015号)の第2「承認申請書に添付すべき資料」

 ここだけを見れば、翻訳が必要なのは「要約」のみのように見えますが、現実には単に英文のSynopsis部分のみでなく本文全体を訳すことが多いのです。その日本語版を参照して日本での開発計画を検討したり、日本語版の「治験薬概要書」や「治験実施計画書」を作成して治験計画届に添付し、医薬品医療機器総合機構に提出したり、治験実施医療機関に提供したりしています。
 さらに、こうして作られた日本語版治験実施計画書と元の英文版との異同を明らかにし、グローバル試験の責任者から国際共同治験の一部としての承認を受けるための英訳作業もあります。終了した治験の結果の報告書も日英両方の版が必要です。
 このように、国際医薬品開発ではさまざまな場面で大量の翻訳が必要であり、製薬会社の社内だけでは処理しきれないのが現状で、ここに翻訳会社の業務が発生します。
 では、医薬品の製造販売承認申請にはどのような資料提出が求められ、「治験」についてはどのような文書があるのか、医薬品開発の流れに沿って、見ていきましょう。

2.医薬品開発に必要な試験と作成する文書

 医薬品が医師や患者の手に届くためには、厚生労働大臣から製造販売業の許可(Marketing and Manufacturing Business Licenses)を得た業者がその薬の製造販売について審査を受け、承認(Approval)を得ていなければなりません*8。 この製造販売承認を得るためには、製薬会社はその薬が安全で有効であることを国が定めた種々の試験を行って証明し、そのデータを資料として提出しなければなりません。医薬品開発もグローバル化が進み、開発期間が短縮されつつあるものの、薬の元になる物質の発見から承認まで、時には10年近くかかり、莫大な費用もかかります。

*8薬には医師の処方箋が必要な医療用薬(医家向け)(ethical drugs)と、薬局・薬店で一般の人が購入できる一般用薬(OTC drugs;OTC=Over the Counter)とがありますが、製造販売するには、いずれも厚生労働大臣(一部は都道府県知事)の許可が必要です。

 では、新薬の開発では、どのような試験を行い、どのような資料を提出するのでしょうか?

開発は、1.基礎研究(薬の候補物質の探索・決定、候補物質の薬理作用、物理化学的性質など)、2.非臨床試験(動物における効果・安全性の確認、ヒトに投与した場合の効果・安全性の予測)、3.臨床試験と進んでいきます。
 それぞれの開発段階で行われる試験は主に次のようなものです。
1)基礎研究:薬の候補物質のスクリーニングと選択、物質(原薬)の構造決定と物理化学的性質の確認、薬理作用の検討、製造方法、原薬及び製剤の規格、安定性など
2) 非臨床試験:動物における安全性、薬理効果、薬物動態、ヒト*9での用量検討のための動物試験など
3) 臨床試験:第I相試験(健常人及び患者における薬物動態)、第II相試験(少数の患者における安全性及び有効性の検討、用量の検討)、第III相試験(多数の患者で、比較対照薬を用いた有効性と安全性の検討)など

*9「人」を生物学的に表す時は「ヒト」とカタカナ書きします。ラット、マウス、イヌ、ネコなども同様に生物学的表記です。

 基礎研究と非臨床試験の分野の翻訳需要があまり多くないのは、守秘性の問題もありますが、物質の研究や動物試験では方法を確立しておけば、どの国で行っても同様の結果が得られ、国別に独自の試験を行う必要がなく、海外データに日本語の要約をつけるだけで、そのまま申請に使うことができるからです。一方、臨床試験については、薬の代謝等に民族間で差異がある場合には、同じ用量でも効果や副作用の出方が変ってきます。そのため用量設定が変わることもあります。また医療習慣なども国によって異なるため、各国一律に同一用法・用量とはいかない場合もあります。このような場合には、各国で独自に臨床試験を行ったり、国際共同治験(global study)の場合でも治験実施計画書の一部を変更します。このような治験実施上の変更が多いほど、翻訳需要も多くなります。

 では、治験翻訳を目ざす翻訳者は上記の3つの開発段階の試験のうち、臨床試験についてだけ勉強すればよいかといえば、そうではありません。

 これらの各段階は、それぞれ前の段階の結果に基づいて行われますので、臨床試験関連の文書の中にも、その被験薬の物質としてのデータ(品質、物性)に基づく記述があったり、また、人での安全な投与量は動物試験のデータに基づいてきめられます。そのため、これらの分野でどのような試験が行われるかについての大まかな理解は必要です。
 非臨床、臨床の各試験について手軽に学ぶには各分野の試験に関する国のガイドラインが便利です。これは「ICH 関係通知集2003」という形でまとめられ、株式会社じほう(http://www.jiho.co.jp/shop/goods/goods.asp)から出版されています。また医薬品医療機器総合機構(Pharmaceutical & Medical Device Agency = *11PMDA )のICH*10に関するサイトにも日英両語で掲載されています(http://www.pmda.go.jp/ich/ich_index.html)ので、翻訳の参考にもなります。

*10独立行政法人で、医薬品、医療機器の承認審査、安全対策業務、副作用被害救済などを担当する。http://www.pmda.go.jp

*11ICH = International Conference on Harmonization for Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 日米EU医薬品規制調和国際会議。日米及びEUの各国における医薬品開発で、試験方法等に関して合意することにより、試験の重複を避け、資源のムダを省いて開発期間を短縮するための会議。

 次回は上記の開発段階のうち、主に非臨床試験とそこで発生する文書について、ガイドラインを参照しながら、もう少し具体的に見て行きましょう。



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プロフィール

横田晴子

横田晴子さん:Seiko Yokota
国際基督教大学を卒業後、株式会社医学書院にて内科雑誌の編集を担当。その後サンド薬品株式会社にて、医療機器開発、医薬品開発関連の翻訳を担当。合併によりノバルティスファーマ株式会社となってからも、医薬品開発関連の翻訳および翻訳外注管理を担当。2003年には同社にてメディカルライティング部署創設に参画。退職後は外部委員として社内治験審査委員会に参加し、また、フリーランス翻訳者として医薬品開発関連の翻訳に従事。